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電鏡和光鏡都是細(xì)胞生物學(xué)的重要工具，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。德國(guó)海德堡歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員將這兩種工具整合，并開(kāi)發(fā)出一種方法，能夠讓20個(gè)熒光蛋白分子的信號(hào)與3D電子斷層成像直接比對(duì)，其精確度達(dá)到100 nm。該項(xiàng)成果發(fā)表在近期的《The Journal of Cell Biology》上。

電子顯微鏡（EM）以及最近的電子斷層成像（ET），提供了機(jī)體微細(xì)結(jié)構(gòu)的信息。盡管有著超高的分辨率，但某些結(jié)構(gòu)和稀有事件仍很難通過(guò)電鏡來(lái)觀察。舉個(gè)例子，在內(nèi)吞膜泡與細(xì)胞膜分離的那一刻，即便研究人員抓住了，他們?nèi)孕枰粩嘀貜?fù)，以便收集到足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。這也是研究人員試圖讓熒光顯微鏡與電鏡匹配的原因。

盡管熒光顯微鏡不能與電鏡所獲得的分辨率匹配，但它仍為一個(gè)的工具，能追蹤胞內(nèi)事件，并區(qū)分相似的結(jié)構(gòu)。熒光顯微鏡能幫助研究人員縮小他們利用電鏡觀察的范圍。用通訊作者John Briggs的話來(lái)說(shuō)，細(xì)胞對(duì)于電鏡是一個(gè)大地方，而對(duì)于熒光顯微鏡是一個(gè)小地方。

在過(guò)去幾年，研究人員開(kāi)發(fā)出一些方法，將光學(xué)顯微鏡與電鏡整合。其中一種方法為先用熒光顯微鏡觀察樣品，然后立即冷凍固定，進(jìn)行電鏡觀察。然而，這種方法不能對(duì)快速變化的過(guò)程成像，也不能準(zhǔn)確定位細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)。另一種方法是先制備標(biāo)本，然后利用兩種方式成像。通過(guò)這種方法，一個(gè)研究小組定位出斑馬魚胚胎中的單個(gè)標(biāo)記細(xì)胞，另一個(gè)小組能夠近距離觀察完整的人線粒體。但是此方法的精確度只有0.5 μm，研究人員不能分辨比細(xì)胞器更小的結(jié)構(gòu)。

Kukulski等則嘗試提高這種整合方法的分辨率。他們也是從標(biāo)準(zhǔn)步驟開(kāi)始，冷凍樣品，包埋在樹脂內(nèi)，并切成薄層，放在電鏡格上。在觀察之前，研究人員在樣品上撒一些微小的塑料球，讓它們?cè)趦煞N顯微鏡下都可見(jiàn)。這些顆粒作為界標(biāo)，讓研究人員能夠精確匹配熒光顯微鏡和EM或ET所獲得的圖像。Kukulski等確定他們能將目標(biāo)位置縮小到100 nm。

研究小組隨后測(cè)試了這項(xiàng)技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)能夠從細(xì)胞表面突起的絲狀偽足中挑選出稀有的HIV顆粒。盡管該病毒不能干擾狗腎細(xì)胞，但研究結(jié)果暗示，該技術(shù)讓研究人員能夠在HIV顆粒進(jìn)入人細(xì)胞時(shí)瞄準(zhǔn)它們。研究人員發(fā)現(xiàn)他們還能在內(nèi)吞膜泡離開(kāi)質(zhì)膜的那一刻捕獲它們。Rvs167蛋白附在內(nèi)吞位點(diǎn)僅10秒鐘，卻也讓研究人員抓個(gè)正著。

這種新方法讓他們解決了過(guò)去不能解決的問(wèn)題。下一步他們打算確定其他的綜合技術(shù)是否可行。例如，研究人員正在融合超高分辨率顯微鏡和電鏡，以及整合冷凍電鏡和熒光顯微鏡