紅豆杉提取物
一、基本資料
【植物名稱】紅豆杉
【英文名】Paclitaxel
【來(lái)源】紅豆杉的樹(shù)皮
【資源分布】紅豆杉為裸子植物，屬于冰川活動(dòng)時(shí)期的孓遺植物。它的生態(tài)環(huán)境，散生于常綠闊葉林或針闊葉混交林，分布雖廣，但數(shù)量稀少，種群密度小，自身繁殖力弱，生長(zhǎng)速度很慢。目前，紅豆杉科紅豆杉屬植物僅存11種，我國(guó)有4種1變種。它們是：東北紅豆杉（Taxuscuspidata Sieb.et Zucc）、西藏紅豆杉（Taxus wallichianaZucc.Cheng et L.K.Fu）、云南紅豆杉（Taxus yunna－nensis Cheng et L.K.Fu）、中國(guó)紅五杉（Taxus chinensis（Pilg）Rehd、南方紅豆杉Taxus chinensis var.mairei（Leme eet levl.）S.Y. Hu。
【有效成分】其葉含紫杉?jí)A二萜化合物，紫杉寧、紫杉寧A、紫杉寧H、紫杉寧K、紫杉寧L、金松黃酮、坡那留酮A、蛻皮留酮、金松雙黃酮、揮發(fā)油、糖等。莖皮：含具有抗白血病及腫瘤作用。枝：含紫杉?jí)A，心含紫杉素。
【功效】具有廣譜抗癌活性，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤疾病。
【質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)】以的含量為標(biāo)準(zhǔn)。
二、提取方法
由于在紅豆杉屬樹(shù)皮中含量?jī)H為0.01%，每提取1公斤要砍剝1000-2000棵樹(shù)的樹(shù)皮，按照目前的資源及需求，直接從樹(shù)皮中提取是不現(xiàn)實(shí)的，目前有以下幾種制取方法。目前用超聲提取的方法可以加速提取的時(shí)間，提高得率。相關(guān)研究人員已經(jīng)證明！
1．人工合成
◢全合成
全合成已獲得成功，這是有機(jī)合成上的一大偉績(jī)，但合成路線復(fù)雜，成本昂貴，目前，僅有理論意義，尚無(wú)實(shí)用價(jià)值。
◢半合成
從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，半合成是解決資源問(wèn)題的有效辦法。從再生的紅豆杉植物枝葉中提取分離和其它本身無(wú)活性的二萜類化學(xué)成份，例如，含量較高的紫杉烷，以紫杉烷二萜作為前體半合成。這樣，可以解的供應(yīng)危機(jī)。在紅豆杉植物枝葉中10-去乙酰-漿果赤霉素Ⅲ含量較豐富，提取簡(jiǎn)單，而且枝葉可以再生。10-去乙酰-漿果赤霉素Ⅲ是的前體物，這樣，我們可以選擇10-去乙酰-漿果赤霉素Ⅲ作為半合成的原料。
2．生物合成
通過(guò)真菌生產(chǎn)也是對(duì)紅豆杉植物資源開(kāi)發(fā)利用的一個(gè)較好的途徑。目前，已從紅豆杉樹(shù)皮中分離出200多種微生物，其中，一些內(nèi)生真菌已被證實(shí)能產(chǎn)生。
3．細(xì)胞組織培養(yǎng)法
細(xì)胞組織培養(yǎng)法就是將紅豆杉植物的幼莖、形成層或樹(shù)皮的愈傷組織誘導(dǎo)，進(jìn)行繼代培養(yǎng)，再建立細(xì)胞的懸浮培養(yǎng)，進(jìn)而擴(kuò)大培養(yǎng)，生產(chǎn)。這種人們所期望的商業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)選方法，可以確保產(chǎn)物無(wú)限、連續(xù)、均勻地生產(chǎn)，不受病蟲(chóng)害、季節(jié)的影響，在生物反應(yīng)中大規(guī)模培養(yǎng)，并通過(guò)控制培養(yǎng)條件誘導(dǎo)出大量的；所得的產(chǎn)物比從植物體內(nèi)直接提取，可簡(jiǎn)化分離、化的步驟；同時(shí)，還可以生產(chǎn)出半合成的前體及其他有抗癌活性的原植物體內(nèi)不含有的化合物。目前，國(guó)內(nèi)外在分化細(xì)胞株系和培養(yǎng)條件方面作了不少工作，摸索了外植體、光照、培養(yǎng)基組成等因素對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)及生產(chǎn)的影響，從而可望實(shí)現(xiàn)紅豆杉細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的突破。
三、研究及應(yīng)用狀況
早在1856年Lucas就從紅豆杉（ Taxus baccata L）的葉中提取粉末堿性部分tanine。但之后的一百多年間進(jìn)展很慢，直到二十世紀(jì)六十年代光譜技術(shù)飛速發(fā)展才進(jìn)行比較深入的研究，此間，日本和美國(guó)分別從東北紅豆杉和漿果紅豆杉分得二十多個(gè)新的紫杉烷類二萜化合物。
1971年美國(guó)化學(xué)家Wani等從知葉紅豆衫Taxus breuifilia 樹(shù)皮中分離出高抗癌活性紫杉烷二萜化合物“”，發(fā)現(xiàn)“”具有的抗腫瘤作用，它能與微管蛋白質(zhì)結(jié)合，形成穩(wěn)定的穩(wěn)管束，并使被解聚，將癌細(xì)胞停止在G2晚期或M期，抑制細(xì)胞復(fù)制，阻止癌細(xì)胞z增殖，（用通俗的話說(shuō)：“就是目前能控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的植物藥”），這一奇特的功效引起了NCI（美國(guó)國(guó)立癌研究所）的高度重視，促進(jìn)了臨床試驗(yàn)的工作進(jìn)行。
臨床試驗(yàn)始于1982年。1989年完成了Ⅰ、Ⅱ期的臨床，1990年進(jìn)行Ⅲ期臨床，1991年NCI與美國(guó)百時(shí)美施貴寶（BMS）簽署合作研制協(xié)議，1992年NCI將轉(zhuǎn)讓給百時(shí)美施貴寶。1992年12月29日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)其作為晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌等的治療藥物上市，之后施貴寶的在美國(guó)、加拿大獲準(zhǔn)上市。該藥從申報(bào)到批準(zhǔn)只用了5個(gè)月時(shí)間，創(chuàng)造了美國(guó)新藥審批時(shí)間最短記錄。的上市立即成為性最熱點(diǎn)的抗癌新藥，被譽(yù)為近15年來(lái)發(fā)現(xiàn)的最主要的抗癌藥物。美國(guó)百時(shí)美施貴寶（BMS）公司因生產(chǎn)“”針劑，幾年來(lái)銷售額已接近美國(guó)煙草行業(yè)總銷售額，每年已達(dá)60億美元，超出了預(yù)測(cè)的數(shù)字。到目前為止已有40多個(gè)國(guó)家應(yīng)用“”。在美國(guó)向來(lái)是施貴寶的產(chǎn)品，1998年在美國(guó)獲得與聯(lián)用治療卵巢癌。但近年來(lái)形勢(shì)發(fā)生了變化，美國(guó)FDA已于2000年10月同意其它廠家亦可生產(chǎn)制劑（作為通用名藥上市）。FDA的新決定打破了施貴寶對(duì)制劑市場(chǎng)的壟斷地位。到目前為止，國(guó)外除百時(shí)美施貴寶外生產(chǎn)藥品泰素外，還有美國(guó)Ivax公司生產(chǎn)的Paxene（商品名）在2000年10月上市和法國(guó)Aventis公司生產(chǎn)的Taxotere（多烯紫杉）在2000年先后在歐洲與日本上市，此外還有加拿大的Immune公司、荷蘭的yem Tree公司等。
我國(guó)于80年代末也組織專家開(kāi)始了及紅豆杉成份的深入研究。1995年中國(guó)醫(yī)學(xué)藥物所以國(guó)產(chǎn)云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國(guó)紅豆杉和南方紅豆杉等5種植物中成功研制出純度達(dá)98%以上的原料，北京協(xié)和藥廠和海口市制藥廠分別研制成注射液（商品名為紫素和特素），并已被批準(zhǔn)為國(guó)家二類新藥，經(jīng)京、津、滬等地醫(yī)院臨床試驗(yàn)證實(shí)國(guó)產(chǎn)注射液的療效與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)，價(jià)格卻比進(jìn)口同類藥物低50%左右。
四、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)公司
●提取物企業(yè)
深圳市同田生化技術(shù)有限公司、成都瑞特實(shí)業(yè)股份有限公司、瑞特生化有限責(zé)任公司、西安天誠(chéng)醫(yī)藥生物工程有限公司、云南漢德生物技術(shù)有限公司（中美合資）、福建南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)建設(shè)有限公司（試產(chǎn)）等。
表2-8-1：中國(guó)主要的制藥企業(yè)
| 企業(yè) | 產(chǎn)品 |
| 北京協(xié)和藥廠 | 二類新藥（紫素）注射液（一個(gè)國(guó)產(chǎn)） |
海南海藥實(shí)業(yè)股份有限公司
海口市制藥廠 | 二類藥（特素）注射液（合資） |
| 上海華聯(lián)制藥公司 | 針劑（合資） |
| 北京四環(huán)制藥廠 | 二類注射液注射液 |
| 太極集團(tuán) | 四類新藥 紫滕素 注射液 |
| 四川康益生物技術(shù)制藥有限責(zé)任公司 | 四類新藥注射液 |
資料來(lái)源：國(guó)家
●開(kāi)發(fā)公司
汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)華茵生物工程公司：生產(chǎn)抗癌藥物“”的工業(yè)菌種
五、市場(chǎng)分析
●市場(chǎng)需求預(yù)測(cè)
主要用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌、晚期乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，這三類癌種中前兩類均屬女性。在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家中，這三類患者都比較普遍。估計(jì)國(guó)內(nèi)外在二十一世紀(jì)的頭5年對(duì)針劑的需求量約2000萬(wàn)支，需用660公斤。從國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的增長(zhǎng)屬性看，國(guó)外市場(chǎng)規(guī)模大且較穩(wěn)定，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)目前規(guī)模較小但增長(zhǎng)潛力較大。
●國(guó)內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的分析
美國(guó)BMS公司，1992-1997年間擁有專賣權(quán)，壟斷著市場(chǎng)，獲得可觀的銷售回報(bào)，BMS公司的產(chǎn)品taxo1溶質(zhì)和溶劑具有較大毒性且不溶于水，臨床應(yīng)用上長(zhǎng)期只能限于轉(zhuǎn)移性卵巢癌，至今主要用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌的二線治療。法國(guó)R-PR公司的產(chǎn)品taxotere，水溶性好，毒副作用較小，藥物生理活性較強(qiáng)，是taxo1的強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，taxotere上市較taxo1較晚，目前還不及taxo1，在下世紀(jì)中taxotere的將不斷擴(kuò)大。除此兩大公司外，國(guó)外還有數(shù)家有一定實(shí)力的競(jìng)爭(zhēng)者，如加拿大的Immune公司，荷蘭的yem Tree公司，美國(guó)的Ivax公司，這些公司的特點(diǎn)是擁有較強(qiáng)實(shí)力的科研機(jī)構(gòu)，與政府有長(zhǎng)期合作關(guān)系，不僅在本國(guó)市場(chǎng)上擁有優(yōu)勢(shì)，還在政府支持下開(kāi)展銷售。目前我國(guó)尚無(wú)實(shí)力與這些公司競(jìng)爭(zhēng)。
國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的廠家如上。
我國(guó)開(kāi)發(fā)起步就立足國(guó)內(nèi)資源的利用，國(guó)外公司例如BMS公司比較看好中國(guó)市場(chǎng)，其目標(biāo)一是產(chǎn)品在中國(guó)市場(chǎng)銷售，二是從中國(guó)獲得藥物原料。北京協(xié)和制藥廠是獲得衛(wèi)生部新藥證書(shū)的企業(yè)，擁有年產(chǎn)50萬(wàn)支針劑的生產(chǎn)線。
從國(guó)際上看美國(guó)BMS公司受資源制約，所需要的除用10-去乙酰漿果赤霉素Ⅲ（10-doacetybaccatinⅢ）經(jīng)四步合成外，大部藥源仍依賴從紅豆杉提取而得，美國(guó)本土的紅豆杉受天然資源法律保護(hù)，依靠進(jìn)口藥源仍是重要渠道。由于無(wú)保護(hù)，法國(guó)R-PR公司的taxotere與BMS公司是強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。美國(guó)BMS公司和法國(guó)R-PR公司的共性問(wèn)題是關(guān)稅壁壘和資源限制，成本較高，價(jià)格難以適應(yīng)醫(yī)藥產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)周期中的靈活機(jī)動(dòng)性。
從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)看，資源也是明顯的制約因素，特別是含量的低微和紅豆杉植物生長(zhǎng)的緩慢性，使資源問(wèn)題更為突出。北京、上海和海南各公司實(shí)力參差不齊，發(fā)展階段不一。在此形勢(shì)下，我省依托資源的豐富性和分離提取技術(shù)的*性，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中會(huì)獲得較好的。
目前，美國(guó)、中國(guó)與印度及南美洲的阿根廷等國(guó)為天然原料的主要生產(chǎn)國(guó)，歐洲（如瑞士的羅氏公司等）則為半合成的產(chǎn)地。美國(guó)、法國(guó)和意大利一些生物工程公司還利用“細(xì)胞培養(yǎng)”生產(chǎn)，但該工藝尚處于試驗(yàn)階段。近幾年來(lái)國(guó)外醫(yī)學(xué)界不斷發(fā)現(xiàn)的其他新用途，這些新用途無(wú)疑會(huì)大大增加它的銷售量。2001年春季廣交會(huì)上，價(jià)格已見(jiàn)攀升，外商詢價(jià)較為熱切，每克外銷報(bào)價(jià)1650元。
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