在(蒲柘光電顯微鏡),肺癌導致了大約27%的癌癥患者死亡,是所有腫瘤中致死率的癌癥。雖然近年來科研工作者對肺癌的分子機制及其治療進行了大量的研究,但是對于提升肺癌患者生存期效果甚微。因此,對肺癌發病機制以及新治療靶點的發掘等研究仍顯得非常有必要。腫瘤發展是一個多步驟多階段的遞進過程,包括原癌基因和抗凋亡基因的激活以及抑癌基因和促凋亡基因的失活,泛素化通過對蛋白質翻譯后修飾參與其中。E3連接酶是泛素化過程中底物特異性的決定者,被視為癌癥發生的重要調節因子。
大量文獻均表明HUWE1在肺癌中過表達,并且HUWE1的過表達可能導致更差的預后(蒲柘光電顯微鏡),這暗示HUWE1在肺癌中具有癌基因的功能。為了研究HUWE1在肺癌中的具體作用機制,趙旭東研究組利用crispr/cas9技術在肺腺癌細胞系A549中敲除HUWE1,發現HUWE1缺失顯著抑制腫瘤細胞的增殖、克隆形成以及致瘤能力。檢測HUWE1敲除后其主要底物表達,發現P53變化顯著。進一步的研究顯示,HUWE1敲除導致P53累積,并從以下兩個方面抑制腫瘤的發生:(I)上調P21,抑制cyclinD1-CDK4復合物活性,從而使肺癌細胞發生G1期阻滯;(II)下調HIF1α阻止血管生成。為了更深入地闡述HUWE1在肺癌中的作用,我們利用遺傳工程小鼠構建了小鼠肺癌模型,發現HUWE1敲除抑制肺癌的發生。這些結果證明HUWE1在肺癌發生和發展中都充當著必要的角色。
(蒲柘光電顯微鏡)MDM2被認為是標記P53并促使其降解的主要E3連接酶;已有結果顯示大量抑制MDM2活性激活P53的小分子化合物都具有明顯的抗腫瘤活性。通過分析TCGA肺癌數據,研究人員發現MDM2在肺癌和癌旁組織中的表達差異遠不及HUWE1顯著,并且生存曲線顯示MDM2的表達與病人預后沒有直接關聯。因此在肺癌中HUWE1可能比MDM2更適合作為治療靶點。
（文章轉自中科院動物研究所）
